단량체 아크리딘 및 비대칭 비스아크리딘(UA)과 DNA 이중나선의 상호작용: NMR 및 MD 연구에서 제공되는 통찰력

Scientific Reports 13권, 기사 번호: 3431(2023) 이 기사 인용

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높은 항종양 활성을 나타내는 새로운 종류의 항암 화합물, 즉 비대칭 비사크리딘(UA)의 구성원은 두 개의 헤테로방향족 고리 시스템으로 구성됩니다. 고리 시스템 중 하나는 imidazoacridinone 부분이며 골격은 Symadex의 구조적 기반과 동일합니다. 두 번째는 1-니트로아크리딘 부분이므로 니트로크린의 구조적 기초로 간주될 수 있습니다. 이러한 모노아크리딘 단위는 구조가 다양한 아미노알킬 링커로 연결됩니다. 이론적으로 이러한 비대칭 이량체는 이중 가닥 DNA(dsDNA) 비스 인터칼레이터 역할을 해야 합니다. 왜냐하면 UA를 구성하는 단량체 단위가 이전에 dsDNA에 결합하는 인터칼레이팅 모드를 나타내는 것으로 보고되었기 때문입니다. 반대로, 우리의 초기 예비 연구에서는 UA의 DNA 이중체에 대한 특정 및/또는 구조적으로 잘 정의된 결합이 그렇지 않을 수도 있다고 제안했습니다. 이 기고에서 우리는 모노아크리딘 C-1305, C-1311(Symadex), C-283(Ledakrin/Nitracrine) 및 C-1748뿐만 아니라 비스아크리딘 C-2028, C의 dsDNA 결합 특성을 재검토하고 주의 깊게 조사했습니다. -2041, C-2045 및 C-2053은 고급 NMR 기술을 사용하며 분자 모델링 계산 및 화학계량 기술로 분해된 UV-VIS 스펙트럼 분석을 지원합니다. 이러한 연구를 통해 우리는 UA의 특성이 아크리딘 단량체가 나타내는 특징의 단순한 합이 아닌 이유를 설명할 수 있었습니다.

새로운 종류의 항암제, 즉 비대칭 비스아크리딘(UA)이 최근 합성되어 수많은 연구를 거쳤습니다1. 그들은 12개 이상의 테스트된 암 세포주에 대해 높은 항종양 활성을 나타냈을 뿐만 아니라 Walker 256 쥐 선암종과 누드 마우스의 10개 인간 종양 이종이식편에 대해 항종양 활성을 나타냈습니다. 특히, 가장 높은 활성을 보인 화합물은 췌장암 세포주를 강력하게 억제했습니다1. 이들 화합물의 생물학적 효과에 대한 연구는 3D 암 회전 타원체 성장을 억제하는 능력을 입증했습니다2. 또한, 4차 양자점에 결합하면 항암 활성이 강화되어 세포 흡수가 선택적으로 상향 조절됩니다3.

UA의 생물학적 활동에 대한 분자적 기초와 잠재적인 분자 표적은 여전히 ​​광범위하게 연구되고 있습니다. 우리가 아는 한, UA는 IC50 값이 ng/mL 범위에 있는 매우 세포독성이 높은 화합물이지만, 화합물에 대한 개별 세포주의 민감도는 다양합니다. 이전 결과는 UA로 치료된 세포가 세포사멸 또는 노화를 겪는다는 것을 입증했습니다4. UA는 치료 후 1시간 만에 세포에서 검출되기 때문에 세포에 빠르게 들어가는 것으로 입증되었습니다3(일부 결과는 미공개). 그러나 UA가 유입된 후 세포에 유지되는 정도는 다양한 세포주마다 현저히 다릅니다. 장기간 배양 후 UA 농도를 시간에 따라 측정하면 세포 내 UA 농도가 증가, 감소 또는 일정하게 나타납니다3. 더욱이, 리소좀 및 엔도솜과 같은 낮은 pH를 특징으로 하는 세포 소기관에서 UA 농도가 증가함에 따라 세포 내 UA의 pH 의존적 위치가 관찰되었습니다3,5.

UA 그룹의 구성원은 공통 구조적 특징을 공유합니다. 이들은 본질적으로 아크리딘 유도체인 두 개의 헤테로방향족 고리 시스템으로 구성됩니다. 고리 시스템 중 하나는 C-1311(Symadex)1,6의 구조적 기반과 동일한 골격을 가진 imidazoacridinone 부분입니다. 두 번째 것은 1-니트로아크리딘 부분으로, 선택적으로 –NO2 기능과 관련하여 파라 위치에 메틸 치환기가 있습니다. 따라서 C-283(Ledakrin/Nitracrine)이나 C-1748의 구조적 기반을 갖고 있다고 볼 수 있다. 이러한 모노아크리딘 단위는 구조가 다양한 아미노알킬 링커로 연결됩니다(그림 1). UA 분자에는 수많은 잠재적인 양성자화 부위가 포함되어 있기 때문에 이들 화합물의 물리화학적 특성과 그에 따른 항종양 활성은 환경의 pH에 ​​크게 의존할 수 있으며 이는 이전 보고서에서 명확하게 입증되었습니다6.